HUGO
HUGO (‘Human Gene Organisation’) is een via ballotage zichzelf selecterend lichaam van genetici en moleculair biologen. De organisatie, opgericht en gevestigd in 1988 in Zwitserland, legt zich toe op een internationaal interdisciplinair megaonderzoek van een Euro-Amerikaanse set chromosomen (die gemakshalve wordt aangeduid als ‘het menselijk genoom’). In dit onderzoek participeren regeringen van en private ondernemingen uit met name de Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Frankrijk, Duitsland, Australië, Canada, Japan en China. Het doel van HUGO is het menselijk genoom in kaart te brengen en op te helderen, althans minstens op het niveau van de bouwstenen waaruit het erfelijk materiaal is opgebouwd. Dit belangrijke, allereerste doel werd ondernomen met gebruikmaking van de techniek van het ‘sequencen’. Daarmee bedoelt men het determineren van de precieze volgorde van iedere A, G, C, en T, dus de vier basen van het DNA. Nota bene: sequencen is iets anders dan ‘mapping’: het localiseren van genen op diverse chromosomen.
Op 26 juni 2000 werd een wetenschappelijke mijlpaal bereikt toen – na ruim tien jaar arbeid – het menselijk genoom grofweg (97%) in kaart was gebracht. (18) Dit heuglijke feit werd via een goed geregisseerd mediaspektakel bekend gemaakt door president Clinton vanuit het Witte Huis en prime-minister Blair vanuit London. Clinton sprak van “the most important, most wondrous map ever produced” en Blair had het over “the first great technological triumph of the 21st century.” Velen hebben het humane genoom project inmiddels vergeleken met het Apollo project om op de maan te landen. Aan het hele project hing overigens wel een prijskaartje: alleen al de VS pompte er tussen 1988 en 1999 in totaal 2.2 miljard dollar in. (19)
Ondanks alle successen tot dusver is het humane genoom project, met name door alles wat het impliceert, nog lang niet af. In feite wachten de volgende taken nog op afronding:
– het invullen van de ontbrekende sequenties (circa 15%) met name in de zich herhalende stukken.
– het bepalen van de basenvolgorde van het heterochromatine (zeer dicht genoom 7%)
– het vinden van de genen die bij de verschillende eiwitten horen (pas 3800 gevonden van de 30 – 40 000)
– het identificeren van genen die geen structureel eiwit opleveren, maar belast zijn met regeltaken (methoden voor identificatie bestaan evenwel nog niet)
– het ophelderen van de interacties van genen onderling en met andere moleculen
– het verklaren van de wijze waarop fouten (mutaties) in de transcriptie en translatie van in het DNA ziekten veroorzaken (de sequenties van de basen onthullen in het algemeen weinig over de wijze waarop het desbetreffende gen werkt.20). Met andere woorden: wat betekenen die instructies, wat zijn de functies van de genen, kortom: hoe bepalen de genen de biologische mens, hoe wordt de erfelijke aanleg beïnvloed?
De voor deze taken (conservatief) geschatte noodzakelijke tijdsduur bedraagt meer dan vijftig jaar!
Belangrijkste opbrengst van HUGO in de medische sector: gene based medicine (zie hierna) en functional genomics (zie hierna).
Gene based medicine
De ontrafeling van het menselijk genoom voert onherroepelijk tot een geneeskunde die waar mogelijk gebaseerd zal zijn op DNA-diagnostiek (diagnostic molecular profiling). Deze ontwikkeling zal in de preventiesfeer leiden tot ‘prognostische genotypering’ en zo tot een voorspellende geneeskunde. Zo zal er niet alleen opheldering komen over de genetische bijdrage aan ziekten als diabetes, hartziekten, hoge bloeddruk, schizofrenie en MS, maar zullen ook op grond van DNA-onderzoek van het desbetreffende ziekteveroorzakende gen voorspellingen gedaan kunnen worden over bepaalde aspecten van het ziektebeloop. Bij patiënten die lijden aan een genetisch bepaalde ziekte, bijvoorbeeld adenomateuze polyposis coli (APC), een familiaire ziekte waarbij men vele (goedaardige) poliepen in de darm heeft die zich maligne kunnen ontwikkelen, zal een beter gefundeerd advies gegeven kunnen worden over de noodzakelijke behandeling (in dit geval een een partiële darmverwijdering) wanneer de ontwikkeling bij voorbaat bekend is door genetisch onderzoek. Een dergelijk advies is bij deze familiare ziekte thans mogelijk omdat in 1991 werd ontdekt dat bij deze patiënten mutaties zijn opgetreden in het zogenaamde APC-gen. (21)
Parallel aan het diagnosticeren zal men ook steeds meer genomisch gaan interveniëren, niet alleen om genen in te brengen of te vervangen, maar ook om hun functie te beïnvloeden. Het is dan ook waarschijnlijk dat in de toekomst farmaca gemaakt zullen kunnen worden die bijvoorbeeld de functie van het beschadigde APC-eiwit zullen overnemen. In zo’n gene based medicine zal het namelijk mogelijk zijn via antisense farmaca slechte eiwitten te blokkeren en de goede te imiteren. Deze antisense geneesmiddelen zijn kleine stukjes complementaire RNA-strengen, dus ‘antisense oligonucleotiden’, die op het genetische niveau het proces onderbreken waarbij ziekte veroorzakende proteïnen (die bij bijna alle ziekten een rol spelen) worden geproduceerd. Antisense farmaca grijpen dus niet aan op eiwitniveau, zoals de traditionele geneesmiddelen, maar op RNA/DNA-niveau. Deze middelen zijn daardoor potentieel selectiever, effectiever en minder toxisch dan de huidige farmaca. Ze kunnen ontworpen worden voor uiteenlopende ziekten als infectieziekten, hartziekten en kanker.
Voor wat betreft de antisense-geneesmiddelen is het eerste succes waarschijnlijk al in de maak. Zo werd in december 2000 bekend dat Sti 571, een geneesmiddel tegen een bepaald type van acute leucemie bij volwassenen, inmiddels in de fase van het klinisch onderzoek is beland. (22) In deze ziekte zijn twee chromosomen zodanig herschikt dat twee genen die niet naast elkaar horen te liggen, naast elkaar zijn beland. Fuseren deze genen, dan produceren ze een abnormaal eiwit dat de acute leucemie veroorzaakt. Het effect van Sti 571 is de desactivering van dit abnormale eiwit.
Een ander concreet voorbeeld van gene-based therapy is Keratinocyte Growth Factor-2 dat de positieve actie van een gen imiteert. Momenteel wordt klinisch onderzocht of dit farmacon werkzaam is bij de behandeling van chronische wonden en bij het reduceren van de bijwerkingen van chemotherapie. (23)
In Nederland experimenteert het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) onder andere met Schwannse cellen waarin met behulp van een virale vector informatie voor een bepaalde groeifactor is ingebracht. Deze Schwannse cellen zijn betrokken in een proces van ’tubulisatie’, een techniek waarbij een oplosbaar kokertje in een perifere zenuw wordt gebracht opdat deze de regeneratie van het axon zal ‘geleiden’. (24)
Sinds kort is in het Universitair Medisch Centrum in Utrecht een speciaal laboratorium ingericht voor gen- en celtherapie, juist met het doel om wetenschappelijke vorderingen te vertalen naar toepassingen in de praktijk. In dit laboratorium zullen vooralsnog negen protocollen worden uitgevoerd. Eén zo’n protocol betreft de inbouw van een ‘zelfmoordgen’ in donor-beenmerg weefsel. Dit ‘zelfmoordgen’ kan geactiveerd worden met ganciclovir, een krachtige variant van een middel tegen koortslip. Zo kan, door de patiënt een ruime dosis van deze gemanipuleerde donor T-cellen te geven, de afstoting van getransplanteerd donorbeenmerg naar believen worden geblokkeerd wanneer daartoe aanleiding bestaat.
[font=Trebuchet MS]Is gen-therapie realiteit? In antwoord op deze vraag stellen wij het volgende. Gentherapie zou in de toekomst zeker realiteit kunnen worden. Nu al zijn succesvolle therapieën ondernomen bij melanomen en cystic fibrosis waarbij genetisch gemodificeerde adenovirussen als vectoren worden direct in de long worden ingebracht. Ook loopt er in de VS een door de FDA goedgekeurde protocol voor de insertie van het normale p53 gen in patiënten met bepaalde longtumoren.25 In 1997 werd gentherapie tegen ernstige claudicatio intermittens geïntroduceerd. Hierbij werd synthetisch DNA met informatie voor de aanmaak van de Vasculaire Endotheel Groeifactor dat de aanleg van nieuwe bloedvaten regelt, in beenspieren geïnjecteerd. In 2000 werden ook belangrijke genomische successen geboekt in de behandeling van hoofd-halskanker, hartfalen en hemofilie. (26) Genetische manipulatie is inmiddels ook ondernomen bij de beta-keten van het hemoglobine bij thalassaemie. Daarbij bleek het een zeer groot probleem het gen precies op een bepaalde plaats in een stamcel krijgen. Belandt het gen namelijk elders, dan gaat de regulatie verloren. Dit is de reden waarom men bij voorkeur ‘regelende gebieden’ meeneemt in de manipulatie. Recentelijk zijn ook bij ovariumcarcinoom clinical trials begonnen. Ook wordt getracht via beenmergcellen een functioneel ADA (Adenosine Deaminase)-gen in te brengen in deficiënte T-lymfocyten (patiënten die ADA missen ontwikkelen een ziektebeeld dat – als gevolg van de ondermijning van de afweer – sterkt lijkt op AIDS). Tegenwoordig onderzoekt men vrijwel alle cellen op toepasbaarheid van gentherapie (spiercellen voor spierdystrofie, levercellen voor leverziekten etcetera). Als gentherapie slaagt zal ze ongetwijfeld een revolutie in de medische praktijk teweegbrengen.[/font]
