Functional genomics (27)
Met het fabriceren van biofarmaca is men al langere tijd bezig. Onder de vroegste biofarmaca vinden we bijvoorbeeld succesnummers als insuline, interferon (alfa, beta, gamma), EPO, FSH, en GH. Mislukt zijn daarentegen INF, IL, centoxin, en TNFR-Ig omdat ze te toxisch waren of als een antigeen functioneerden. Men kan zich afvragen hoe het komt dat deze farmaca zijn mislukt hoewel de genetisch code toch universele geldigheid heeft. Het antwoord hierop luidt dat de informatie die in genetische manipulatie gebruikt wordt omtrent de structuur van genen tot dusver slechts twee dimensies omvat (we weten nog weinig omtrent de tertiaire structuur van de complexe moleculen en de betekenis daarvan). Eigenlijk is het een wonder dat er nog zoveel is gelukt!
In de loop van het laatste decennium heeft HUGO de weg geopend van de genetische kennis naar de productie van nieuwe medicijnen. The most important, most wondrous map (Clinton) is zo de basis van ‘functional genomics’, de studie van de functie van het genoom geworden. De grootste belofte van de functional genomics-technologie is de ontwikkeling van geneesmiddelen die niet meer uitgaan van een ‘gemiddelde’ patiënt, maar die uiteindelijk, omdat ze individueel-genetisch aangrijpen, tailormade zullen werken. H. Schellekens heeft zich in zijn voordrachten voor de Stichting Medische Ethiek in 2000 zeer sceptisch en conservatief uitgelaten over deze belofte van de genomics-technologie. Hij verwacht dat de medische biotechnologie eigenlijk alleen maar een grote verbetering zal brengen op het gebied van de ontwikkeling van klassieke geneesmiddelen en dat grote farmaceutische industrieën geen medicijnen op de markt zullen brengen aandoeningen die relatief weinig voorkomen. “Ik voorspel u”, zei Schellekens, “dat de methoden die we hebben om de individuele reactie van individuen op medicijnen te analyseren voor het omgekeerde doel zullen worden gebruikt. Want dat maakt het de industrie mogelijk alleen die medicijnen op de markt te brengen die een brede toepassing hebben… Het idee dat (genomics) individuele medicijnen gaat opleveren…is een waanidee…”.
Vele andere, evenzeer gekwalificeerde wetenschappers delen deze scepsis allerminst, waarschijnlijk omdat zij zich bewust zijn van het evolutionaire karakter van de techniek en zich rekenschap geven van de aankomende nieuwe computertechnologieën en de perspectieven van de nanotechnologie, vooral waar de laatste gekoppeld wordt aan de bouwprincipes van biologische systemen. Mogelijk hebben deze wetenschappers op basis van de binnenkomende informatie meer vertrouwen in de huidige ontwikkelingen en zijn ze kennelijk niet geneigd onnodig veel gewicht te hechten aan mislukkingen en contrariërend bewijs. Zij spreken in ieder geval al over ‘een nieuwe biowetenschap’ die omringd wordt door een ‘geur van succes’. De genomische dimensie, immers, bevordert de integratie van biologie, chemie, natuurkunde en informatica (alleen al het verwerken van de totale informatie uit het humane genoom project is een titanenklus waarvoor bijvoorbeeld ook statistici onontbeerlijk zijn). Vooral de ontwikkelingen in de bio-informatica, met name in verband met het management van deze kennis, zijn daarom van eminent belang.
Waar het in de praktijk van het genomicsonderzoek op neerkomt is:
– het maken van analogieën met bekende genen van eigen of andere soort;
– het bestuderen van erfelijke aandoeningen;
– het bestuderen van de producten van genen;
– het bestuderen van interventies via knock out modelorganismen (een knock out model betreft een dier dat een bekend genetisch defect heeft zodat men de biologische rol van het ontbrekende gen kan bestuderen). (28 )
Het eerste solide bewijs van de belofte van functional genomics kwam in januari 2001 toen Bayer en Millennium Pharmaceuticals berichtten dat ze als eersten erin geslaagd waren via genomics een potentieel geneesmiddel te ontdekken. Ze claimden succes met een kandidaat-middel dat ze in minder dan achttien maanden hadden getraceerd.
Intussen gaat in de biotechnologie wereldwijd al bijna 20 miljard dollar om. Dit suggereert dat de farmaceutische Research & Development genomics van harte heeft omarmd. (29) Maar waar veel geld circuleert, wordt het klimaat ook steeds competitiever, niet alleen wat betreft het werven van fondsen, of de afzet van producten, maar ook qua focus van onderzoek. Samenwerking om researchpotentieel te bundelen, met name tussen de universiteiten en de industrie, is dan ook aan de orde van de dag. Onlangs nog tekenden Spanje en Canada een ‘letter of intent’ om de samenwerking in de biotechnologie tussen beide landen te promoten. (30) Dit voorbeeld kan moeiteloos worden aangevuld met voorbeelden uit het bedrijfsleven. Zo hebben in verband met de hoge kosten, de steeds toenemende expertise en concurrentie, reeds diverse mega-mergers tussen farmaceutische industrieën plaats gevonden. De motor achter al deze activiteiten, aldus een recent rapport van de Boston Consulting Group, is het besef dat de toepassing van genomics de research een derde goedkoper maakt en de ontwikkelingstijd met twee jaar bekort. (31) Farmaceutische bedrijven die competitief willen blijven, aldus het rapport, moeten genomics technologieën toepassen.
Kort samengevat zullen HUGO en genomics de volgende impact hebben op de geneesmiddelenindustrie:
– grote invloed op de strategie bij het ontdekken en ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen omdat men door genomics in staat zal zijn om targets te ontwerpen die een hoge productie garanderen. Met de toenemende kennis van de sequenties bevinden zich in de databases van de grote farmaceuten al vele tienduizenden potentiële doelwitten voor aangrijpingspunten van bepaalde farmaca. (32) Hierbij zullen ook de ontwikkelingen op het terrein van de intelligente systemen die in de drugdesign worden toegepast (onder andere evolutionary computing) van grote invloed zijn; (33)
– bestaande ‘klassieke’ geneesmiddelen zullen effectiever worden gemaakt;
– er zullen geneesmiddelen komen die op genniveau aangrijpen (antisense medicijnen).
Niet alles in genomics is evenwel rozegeur en maneschijn. Bijvoorbeeld de vraag wat nu de functie is van een gen (= DNA sequentie) is feitelijk erg moeilijk. Één gen kan namelijk meerdere eiwitten pruduceren en functies hebben zodat er allerminst een eenduidige relatie bestaat tussen het DNA en desbetreffende ziekte. Niet alle erfelijke ziekten zijn zo eenvoudig gerelateerd aan het genoom als bijvoorbeeld sikkelcelanaemie. In het geval van de taaislijmziekte, bijvoorbeeld, blijken meer dan 120 verschillende gendefecten een relatie te hebben met het klinische fenomeen. Trouwens, waarom bestaat taaislijmziekte (= cystic fibrosis = CF) eigenlijk? Hoe kan een ziekte in de evolutie überhaupt zijn geselecteerd? Antwoord: een ziekte als CF (met een genfrequentie van 1: 16) heeft kennelijk een evolutionair voordeel. Pas nu weten we dat dragers van CF beschermd worden tegen de gevolgen van diarree, bijvoorbeeld als gevolg van cholera, een ziekte die tot het eind van de negentiende eeuw in Europa endemisch was. Zo weten we ook nu pas dat de dragers van de ziekte van Tay-Sachs beschermd worden tegen tuberculose. Hoe meer we van erfelijke aandoeningen afweten, hoe meer we er achter komen dat ze er niet zomaar zijn maar dat het dragerschap ervan een functie vervult. Het is dus mogelijk dat de bestrijding van erfelijke ziekten op het niveau van de populatie ernstige gevolgen zou kunnen hebben, ernstiger dan het fenomeen dat we wilden bestrijden. (34)
